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Identificação de fármacos contra Trypanosoma cruzi através de estratégia de quimiogenômica por reposicionamento

A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi é responsável por aproximadamente 14.000 mortes/ano. Pertencente ao grupo de doenças negligenciadas apresenta apenas dois fármacos para seu tratamento, nifurtimox e benzonidazol. Sendo assim, por meio da estratégia de reposicionamento de fármacos objetivou-se identificar fármacos já aprovados e disponíveis para uso clínico em humanos, com potencial eficácia contra T. cruzi. Na busca por novos fármacos antitripanosomais, sequências primárias de proteínas selecionadas como potenciais alvos terapêuticos foram usadas para interrogar os bancos de dados DrugBank, TTD e STITCH. No intuito de verificar o grau de homologia entre os alvos de T. cruzi e alvos previamente identificados, foi realizado um alinhamento local, com uso da ferramenta BLAST. Posteriormente, verificou-se o grau de conservação de resíduos funcionais. Por fim, uma busca bibliográfica identificou quais dos fármacos previstos já foram avaliados por meio de testes biológicos. Os resultados mostraram que 8277 alvos terapêuticos estavam presentes exclusivamente em T. cruzi e que apenas 9 destes apresentavam alto grau de homologia (E-value ≤ 10-10 ou score ≥ 0.8 e cobertura ≥ 80%) e de conservação (≥ 60%) com os alvos identificados nas bases de dados. Um total de 10 fármacos apresentou atividade contra os mesmos, onde destacaram-se a Trifluoperazina, Levosimendan e Novobiocina, que ainda apresentam estudos insuficientes quanto sua ação tripanocida. Outros 7 fármacos, como por exemplo, Gemcitabine, Gentamicina, Hidrocortisona e Tetraciclina não apresentam nenhum estudo desse tipo. Portanto, os 10 fármacos mostraram necessidade de validação experimental, mas potencial para inibir proteínas presentes no parasita.

Identificação de fármacos contra Trypanosoma cruzi através de estratégia de quimiogenômica por reposicionamento

DOI: Atena

Palavras chave: Reposicionamento, Fármacos, Bioinformática, Genômica, Doença de Chagas.

Keywords: Atena

Abstract:

Chagas’ disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is responsible for approximately 14,000 deaths / year. Belonging to the group of neglected diseases presents only two drugs for its treatment, nifurtimox and benzonidazol. Thus, through the drug repositioning strategy, the objective was to identify drugs already approved and available for clinical use in humans, with potential efficacy against T. cruzi. In the search for new anti-trypanosomal drugs, primary protein sequences selected as potential therapeutic targets were used to interrogate the DrugBank, TTD and STITCH databases. In order to verify the degree of homology between the targets of T. cruzi and previously identified targets, a local alignment was performed using the BLAST tool. Subsequently, the degree of conservation of functional residues was verified. Finally, a bibliographic search identified which of the predicted drugs have already been evaluated through biological tests. The results showed that 8277 therapeutic targets were present exclusively in T. cruzi and that only 9 of these had a high degree of homology (E-value ≤ 10-10 or score ≥ 0.8 and coverage ≥ 80%) and conservation (≥ 60%), with the targets identified in the databases. A total of 10 drugs showed activity against them, in which Trifluoperazine, Levosimendan and Novobiocin were highlighted, which still present insufficient studies regarding their trypanocidal action. Other 7 drugs, such as Gemcitabine, Gentamicin, Hydrocortisone and Tetracycline, do not present any such studies. Therefore, the 10 drugs showed the need for experimental validation, but potential to inhibit proteins present in the parasite.

Autores

  • Wanessa Moreira Goes