Identificação de fármacos contra Trypanosoma cruzi através de estratégia de quimiogenômica por reposicionamento
A doença de Chagas, causada
pelo protozoário Trypanosoma cruzi é
responsável por aproximadamente 14.000
mortes/ano. Pertencente ao grupo de doenças
negligenciadas apresenta apenas dois
fármacos para seu tratamento, nifurtimox
e benzonidazol. Sendo assim, por meio da
estratégia de reposicionamento de fármacos
objetivou-se identificar fármacos já aprovados e
disponíveis para uso clínico em humanos, com
potencial eficácia contra T. cruzi. Na busca por
novos fármacos antitripanosomais, sequências
primárias de proteínas selecionadas como
potenciais alvos terapêuticos foram usadas
para interrogar os bancos de dados DrugBank,
TTD e STITCH. No intuito de verificar o grau
de homologia entre os alvos de T. cruzi e
alvos previamente identificados, foi realizado
um alinhamento local, com uso da ferramenta
BLAST. Posteriormente, verificou-se o grau de
conservação de resíduos funcionais. Por fim,
uma busca bibliográfica identificou quais dos
fármacos previstos já foram avaliados por meio
de testes biológicos. Os resultados mostraram
que 8277 alvos terapêuticos estavam presentes exclusivamente em T. cruzi e que
apenas 9 destes apresentavam alto grau de homologia (E-value ≤ 10-10 ou score ≥ 0.8
e cobertura ≥ 80%) e de conservação (≥ 60%) com os alvos identificados nas bases
de dados. Um total de 10 fármacos apresentou atividade contra os mesmos, onde
destacaram-se a Trifluoperazina, Levosimendan e Novobiocina, que ainda apresentam
estudos insuficientes quanto sua ação tripanocida. Outros 7 fármacos, como por
exemplo, Gemcitabine, Gentamicina, Hidrocortisona e Tetraciclina não apresentam
nenhum estudo desse tipo. Portanto, os 10 fármacos mostraram necessidade de
validação experimental, mas potencial para inibir proteínas presentes no parasita.
Identificação de fármacos contra Trypanosoma cruzi através de estratégia de quimiogenômica por reposicionamento
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DOI: Atena
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Palavras-chave: Reposicionamento, Fármacos, Bioinformática, Genômica, Doença de Chagas.
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Keywords: Atena
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Abstract:
Chagas’ disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is
responsible for approximately 14,000 deaths / year. Belonging to the group of neglected
diseases presents only two drugs for its treatment, nifurtimox and benzonidazol. Thus,
through the drug repositioning strategy, the objective was to identify drugs already
approved and available for clinical use in humans, with potential efficacy against T. cruzi.
In the search for new anti-trypanosomal drugs, primary protein sequences selected as
potential therapeutic targets were used to interrogate the DrugBank, TTD and STITCH
databases. In order to verify the degree of homology between the targets of T. cruzi
and previously identified targets, a local alignment was performed using the BLAST
tool. Subsequently, the degree of conservation of functional residues was verified.
Finally, a bibliographic search identified which of the predicted drugs have already
been evaluated through biological tests. The results showed that 8277 therapeutic
targets were present exclusively in T. cruzi and that only 9 of these had a high degree
of homology (E-value ≤ 10-10 or score ≥ 0.8 and coverage ≥ 80%) and conservation (≥
60%), with the targets identified in the databases. A total of 10 drugs showed activity
against them, in which Trifluoperazine, Levosimendan and Novobiocin were highlighted,
which still present insufficient studies regarding their trypanocidal action. Other 7 drugs,
such as Gemcitabine, Gentamicin, Hydrocortisone and Tetracycline, do not present
any such studies. Therefore, the 10 drugs showed the need for experimental validation,
but potential to inhibit proteins present in the parasite.
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Número de páginas: 15
- Wanessa Moreira Goes
